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药品水性溶剂 磷酸三甲酯
| 来源：邵君( 先生，国内国际部经理 ) 发布时间：2016-9-29 12:17:26 |
用酸性和中性水性溶液制备得到的丙酸倍氯米松固体脂质纳米粒的透射电子显微镜(TEM)可见SLN呈类球形或椭圆形。在聚合物纳米粒的药品水性溶剂乳化扩散法制备中，与水易混合的有机溶剂扩散到水相中的速率很快，由于搅拌可引起乳化液滴界面骚动，水相中的PVA分子很快吸附到乳化液滴上，引起直径在纳米粒范围液滴的自发形成。由于在形成的乳化液滴界面过程中，脂质和药物溶解度同步快速降低，导致脂质与药物以混合物形式同步形成纳米粒“沉淀”。
所形成的SLN的不规则形状主要由脂质的性质决定，包括脂质的溶解性质、熔点和形成乳化液滴的能力。另外，也会受到所选择的药品水性溶剂或表面活性剂的影响。在最初研究中，曾使用多种表面活性剂，如在油相或和水相中分别使用PluronicF68和胆酸钠，研究发现所形成SLN的大小并没有太大的改变。而用高压乳匀法制备SLN时，大量的表面活性剂也被同时包裹入脂质内，导致了药物突释现象的产生。因此，在本研究中选择不含表面活性剂的处方。
用酸性或中性的1%PVA水溶液所制备得到的 SLN的粒径大小分布可以看到粒径的分布有两个范围，多数为小于100nm的粒子。低密度的脂质用药品水性溶剂扩散法可以制备得到的SLN分散液。通常用超速离心或超滤的方法实现SLN从分散液中分离。但是，在本研究过程中，用45000r·min-1 超速离心1h，在上清液中仍有大量的SLN，回收率相当低，不能达到使SLN从分散液完全分离的目的。这种现象可能是由于脂质的密度很低或SLN的粒径很小引起，在多数纳米粒的分离中存在同样的问题。用超滤法分离SLN时，发现冻干后SLN的回收率大于100%，表明在超滤液中仍有PVA分子残余。用该法还存在耗时长、分离效率低等问题。
Zeta电位常用于预测胶团分散液的稳定性。 而在高电位时，由于电子斥力的存在，粒子间不会发 生相互聚集 [13，14] 。采用调节分散体系Zeta电位的 方法，可以实现SLN的有效分离，因为稳定的纳米粒分散体系通常具有较低的Zeta电位，将该体系的Zeta电位调节到接近于零，可引起纳米粒分散体系 中纳米粒自身的凝聚。
磷酸三甲酯(TMP)基本资料
中文名:磷酸三甲酯,三甲基磷酸酯
外文名:Trimethyl phosphate
外观:无色透明液体
色度<20
密度:1.197
闪点:107℃
熔点:-46℃
沸点:197℃
含量(GC%)≥99%
折射率:1.395-1.397
水分含量1.130?1.150
酸值(mgKOH/ G)≤0.20
水溶性:500克/升(25℃)
比重(20/20℃)1.213-1.217
折射指数(ND20)1.393-1.397
原材料:三氯氧磷与甲醇在碳酸钾存在下反应生成磷酸三甲酯。
包装方式:净重200KG/镀锌铁桶(一个小柜打托装16吨)、1000KG/IB桶(一个小柜装18吨)或23吨ISOTANK。
通常，脂质粒子的表面带有负电荷，通过调 节分散体系的电荷，比如采用阳性聚集剂(如氯化铝)和将pH值调至酸性的方法，可以使分散体系得到更多的正电荷，因此整个体系的电荷将趋于中性。实验结果正如预计的那样，通过分散体系pH值调节至酸性，测得的分散体系的Zeta电位趋近于零，而与此同时实现了分散体系中SLN的凝聚。因此，只需要用较低的离心速度，就可将SLN轻易地从其分散体系中分离出来。不同pH条件下制备得到的药物、脂质和SLN的Zeta电位。
不同的分离方法对SLN回收率、药物包封率和 SLN中药物含量的影响见表3。SLN的回收率取决于SLN的分离条件，酸性水相中所制备得到的SLN回收率大大高于中性水相条件。表明在酸性水相中SLN几乎全部凝聚而被分离。药物包封率也随着在酸性水相中SLN回收率的增加而增加。
由水性溶剂扩散方法制备得到的SLN的药物释放曲线，可以观察到初期的药物突释现象，随后SLN中的药物呈持续释放，符合Higuchi线性方程。最初3h释放了药物总量的45%，此后，药物持续释放，每天释放约总量的5.9%。
从这一结果可以推测，SLN是一个药物与脂质的骨架结构，药物分散在脂质骨架中。这种骨架是一种固体溶液形式，药物可能是以分子形式分散在其中。由于纳米粒表面积很大，一些药物分子可吸附在纳米粒的表面，或者以分子形式沉淀在脂质基质的表面，从而产生释放曲线初始阶段的药物突释现象。而在此后，药物的释放具持续性和缓慢的特点，说明药物的释放速率是由药物从刚性的基质结构扩散所决定。由于在持续释药前药物的突释量是一定的，而通常药物制剂给药时需要一个首剂量，这种现象可用于控释制剂的设计。当然，也可以通过简便的方法将突释部分的药物除去，以实现真正意义上的纳米粒药物缓释。
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